Preniknúť do vnútrobunkového sveta ľudského organizmu je čosi, ako letieť v kozmickej lodi a žasnúť nad scenériami dosiaľ nepoznaného vesmíru. V rozhovore s RNDr. Jánom Sedlákom, CSc., riaditeľom experimentálneho ústavu onkológie SAV takú expedíciu spoľahlivo zažijete. Povedie vás ponad územie, ktoré je voľnému oku neprístupné, krajinou miliónkrát menšou, ako je svet, v ktorom žijeme. Bude to cesta po stope nášho potenciálneho vraha – kmeňovej nádorovej bunky, cesta, pri ktorej je dôležité poznať nielen vlastnosti nepriateľa, ale aj spôsob, ako zabrániť, aby nás porazil...
Na Slovensku jestvuje lekár, ktorý nie je onkológ, ale ktorý o sebe tvrdí, že vyliečil už mnohých ľudí z rakoviny. Išlo vraj o takých pacientov, ktorým onkológovia dávali nanajvýš dva – tri mesiace života a oni videli v “zázračnom lekárovi” svoju poslednú šancu. Veríte v placebo efekt, ktorý by odvrátil bujnenie nádorového ochorenia v prípadoch, kde zlyhajú možnosti klasickej medicíny?
Nedá sa vylúčiť, že placebo efekt existuje. Tento fenomén sa dá zistiť vtedy, ak štúdia má povahu double blinded, keď ani lekár ani pacient nevedia, či majú účinnú látku. Najmä v onkológii je veľmi potrebné, aby sa k podávanému liečivu pripojila aj odvaha samotného pacienta čeliť chorobe, bojovať s ňou a nevzdávať sa jej.
Ten lekár podával nádorovo chorým enzým trypsín vyrábaný na Ukrajine s odôvodnením, že im tak lieči štítnu žľazu, odkiaľ, podľa neho, rakovina berie pre svoj rast výživné látky...
Nemyslím si, že samotný trypsín je účinným liečivom na nádorovú chorobu, ale na druhej strane, jestvujú podporné liečivá, ktoré sú mixom rôznych enzýmov a používajú sa na zlepšenie zdravotného stavu človeka. Ale samotný trypsín zhubné nádorové ochorenie nevylieči.
Takže trypsín nepomôže, ale ani neuškodí?
Uškodiť môže, ak aplikujeme jeho vysokú dávku. Na „zázračného doktora” upozorňoval oslavný televízny šot a vzápätí prosba istého vdovca, ktorému tento lekár liečil manželku na rakovinu prsníka trypsínom a táto pacientka po pol roku zomrela bez toho, že by ju ošetrujúci lekár predtým poslal alebo upovedomil o jej zdravotnom stave príslušné onkologické pracovisko. Súd ho však na prvom pojednávaní nepovažoval za vinného, pretože nebol členom lekárskej komory... Účasť v lekárskej komore nerobí z človeka lekára. Ten sa predsa doktorom medicíny stal preto, že vyštudoval vysokú školu, zložil Hypokratovu prísahu a že v súlade s vlastným svedomím a vôľou chce pomáhať ľuďom... Takže to, či musí niekde byť alebo nebyť, to na veci nič nemení, on má pomáhať a je za túto pomoc potom aj zodpovedný.
Presuňme sa zo suterénnych podlaží onkologickej terapie na azda najvyššiu pozíciu. Po novembri ´89 sa z USA na Slovensko vrátil Štefan Korec a dvakrát po sebe zvíťazil v konkurze na miesto riaditeľa Národného onkologického ústavu, ale po politických tlakoch bol z tohto miesta dvakrát odvolaný. Ako vnímate vy sám vplyv politiky na výskumné onkologické sféry?
Vplyv politiky sa, žiaľ, redukuje len na verbálnu podporu nášho výskumu, ktorá nie je praktická. Hovoríme síce o znalostnej ekonomike, ale okrem dobre proklamovaných hesiel sa toho veľa nerobí. V okolitých západných demokraciách je podiel HDP na výskume oveľa vyšší, než u nás. Z roku 2000 je známa Lisabonská stratégia, definovaná ako dobehnutie a predbehnutie Spojených štátov amerických a Japonska pokiaľ ide o percentuálny podiel HDP smerom k výskumu, ale po niekoľkých rokoch všetci zistili, že ide o nereálne vytýčené ciele. Ale bez ohľadu na to, Slovensko je určite na konci európskeho rebríčka v podpore výskumu zo strany štátu.
Ako vedec, zaoberajúci sa hľadaním úspešného spôsobu liečby rakoviny, musíte byť optimista, o čo by sa inak opierala vaša motivácia? Napriek tomu, ide zrejme o beh na veľmi dlhú trať. Viete povedať, v ktorej časti tohto behu sa dnes nachádzate?
Hm, ťažká otázka, pretože my ani nevieme, v ktorej časti sa nachádza favorit tohto behu - Spojené štáty... Viete, hlavné liečebné modality sú chirurgia, chemoterapia a rádioterapia a výsledky štúdií, ktoré hodnotia pokrok v tejto oblasti, sú za posledných dvadsať rokov pomerne skeptické.
V čom je problém?
Musíme predovšetkým pochopiť, čo sa deje v zdravej bunke. Ak totiž porozumieme vzťahom vo vnútri bunky a medzi zdravými bunkami v zdravom organizme, tak potom azda budeme vedieť odhadnúť, čo sa pokazilo a ako to napraviť. Práve do tejto snahy investujú v USA obrovské peniaze, najmä do najnovšieho vedného hitu – interaktómu. Jeho cieľom je potvrdenie tézy: Ak budeme vedieť, aké sú interakcie - vzťahy medzi napríklad proteínmi v zdravej bunke a tento získaný poznatok namodelujeme do bunky v zhubnom nádore, mali by sme prísť na príčinu nádorového ochorenia.
Z analýzy ľudského genómu sa zistilo, že každá bunka disponuje približne 25 tisíc génmi, ale proteínov máme 500 až 700 tisíc. Spomaľuje výskum práve táto matematika?
Aj z tohto dôvodu vyčerpávajúco porovnať zdravú a nádorovú bunku je technologickým problémom. Niektorých bielkovín je napríklad miliónkrát viac ako tých, ktoré sú v malých množstvách, ale v konečnom dôsledku sú rozhodujúce pre to, aký osud tú bunku postihne.
Vraveli ste o obrovských rozdieloch v dotovaní výskumu v Európe a v USA. Nečaká okolitý svet na to, čo vyskúmajú vedci v Amerike s argumentáciou: Ak za oceánom nájdu liek proti rakovine, tak sa k nemu dostaneme aj my?
Našťastie jestvuje ešte čosi ako prestíž. Garantujem vám, že žiaden z vedcov sa nechce nechať predbehnúť.
Pokiaľ ide o hľadanie lieku proti AIDS, problém je v tom, že vírus HIV sa neustále mení, mutuje a predhadzuje medicíne nové a komplikovanejšie vzorce. Čím sa bráni pred vedcami rakovina?
Ukrýva pred nami kmeňovú nádorovú bunku. Lebo tak ako máme v kostnej dreni uložené zdravé kmeňové bunky pre hemopoézu, čiže pre tvorbu krvných buniek, ktoré počas nášho života tvoria nové krvinky (vedci odhadujú, že ich máme asi 30 tisíc – pozn. autora), zdá sa, že jestvuje čosi ako nádorová kmeňová bunka. Môže vzniknúť mutáciou z normálnych buniek a vytvárať klony sebe podobných buniek, ktoré, ak sa zmnožia vo veľkom, prejavia sa v tele ako nádor.
Znamená to, že ak chirurg odstráni zhubný nádor, v ktorom sa nachádza aj kmeňová nádorová bunka, pacient má po probléme?
Presne tak, vtedy sme vyhrali. Len stále je to otázka náhody: Bude v odstránenom nádore aj kmeňová bunka alebo nebude? Problém je totiž v tom, že nevieme na ňu ukázať a povedať: Toto je ona!
Je to čosi ako zápletka z detektívky. Vieme, že vrah plánuje vraždu, ale nemôžeme ho nájsť. Čo všetko vlastne vieme o vrahovi?
Poznáme niektoré znaky, ktorými sa prejavuje, ale nie všetky. Kmeňová nádorová bunka sa napríklad málo delí. Tým sa stáva akoby neviditeľnou, ak použijeme chemoterapiu. Táto liečba je totiž založená na tom, že chemoterapeutiká zabíjajú bunky, ktoré sa delia. Navyše kmeňová nádorová bunka používa mechanizmy, ktorými vie chemoterapeutiká zo seba vylúčiť. Preto úspešne prežíva. A je len otázkou času a rýchlosti jej množenia, kedy sa nádor znovu objaví. Ak aplikujeme nádorové bunky do špeciálneho kmeňa laboratórnych myší, ktoré majú znefunkčnený imunitný systém, rakovina vznikne vtedy, ak je medzi nimi prítomná kmeňová nádorová bunka. “Bežná” nádorová bunka nádor nevytvorí.
Je možné – celkom laicky - z hľadísk náročnosti a definitívnej úspešnosti porovnať vašu prácu vo vedeckom výskume k astrofyzikovi, ktorý pátra po výskyte inej vesmírnej civilizácie?
Astrofyzik stojí pred binárnym problémom: buď je alebo nie je mimozemská civilizácia. Ak je, tak raz ju objaví ak nie je, nepríde na ňu nikdy. Ale o rakovine vieme, že jestvuje, v tom smere sme teda pred astrofyzikom v predstihu.
Inými slovami: Sme vďaka predstave, že raz budeme liečiť rakovinu podobným spôsobom ako dnes liečime angínu tak ďaleko, ako ďaleko je kozmológ od mailového písania si s obyvateľmi zo súhvezdia Andromeda?
V každom prípade sme k cieľu bližšie, aj keď predstava nájdenia univerzálneho lieku nie je celkom presná. Oveľa podstatnejšie je pochopiť fungovanie vo vnútri nádorovej bunky, správny liek nájdeme až na základe tohto poznania.
Počet novozavedených protinádorových liekov na trhu klesá. Prečo?
Súvisí to s poznaním. Keď sme sekvenovali genóm, objavilo sa množstvo ďalších farmakologicky ovplyvniteľných cieľov, ktoré sa dajú zasiahnuť v rámci celej bunkovej signálnej sústavy. Ten objav sprevádzalo nadšenie: Ak poznáme ciele, môžeme vymyslieť účinné látky schopné podľa potreby ktorýkoľvek z nich vypnúť. Smola však je, že v nádorovej bunke je tých možných cieľov veľmi veľa. Inými slovami: Ak zistíme, že liečený nádor má ten typ poškodenia, na ktorý je daná látka zacielená, nemusí to “zabrať”, lebo v nádorovej bunke môže byť viac typov poškodenia. Nečudujme sa tomu, veď samotný život je taký – organizmus sa snaží adaptovať, aby prežil. Aj preto sme ako ľudstvo prežili. A tak, ako sa vieme adaptovať na zlé podmienky, aj nádorová bunka sa snaží prežiť.
Ako ju teda usmrtiť?
Treba ju dostať do stavu, keď sa spustia mechanizmy, ktoré bežne fungujú v prípade bunkovej smrti. Keď sa poškodí zdravá bunka a ona “zistí”, že opravovanie je už nemožné, spustí sa proces regulovanej bunkovej smrti. Takže spustiť tento fyziologický proces v nádorovej bunke je jedna z možných a sledovaných ciest.
Celosvetová vedecká ofenzíva proti rakovine zaznamenala doteraz množstvo čiastkových úspechov: máme prístroje mapujúce imunitu ľudí, ktorých predkovia zomreli na rakovinu, prístroje, umožňujúce zistiť, či chemoterapeutická liečba je schopná zabrať na túto chorobu, prístroje usmerňujúce lekárov nasadiť správnu liečbu, jestvujú lieky blokujúce nechcené aktivity v nádorových bunkách. Smer cesty je sľubný, nie?
Odráža mieru nášho poznania. Ak spoznáme mechanizmy, môžeme niečo proti tomu urobiť. Doteraz to bolo tak, že ak chemoterapeutická liečba nezaberala, zvyšovali sa dávky alebo sa používali iné kombinácie liečiv. Ide o toxickú terapiu, pacient je dosť zaťažovaný, ale ak mu to pomôže, máme úspech. Pred mnohými rokmi objavil Judah Folkman nový spôsoby liečby – zamedziť tvorbe ciev potrebných pre vyživovanie nádoru. Dnes vystupuje do popredia jej modifi kácia známa pod názvom metronomická terapia a výsledok je lepší ako pri iných typoch liečby.
Ako by ste charakterizovali najnovšie metódy liečby onkologických ochorení, zameriavajúce sa na to, aby ničili len rakovinové bunky? V akých prípadoch je ich možno použiť?
Tá terapia je šitá na mieru. Pokiaľ analyzujeme nádorovú bunku a vieme, aké má poškodenie, dokážeme ju liečivami cielene zničiť. Nie je však istota, že eliminujeme aj kmeňové nádorové bunky. Problém je však v tom, že tieto liečivá treba používať dlhodobo. Akonáhle sa vysadia, choroba sa opäť rozbehne. A potom, v onkológii vznikajú rezistencie aj na takéto typy cielených terapií, takže vedci sú vystavení novým rébusom.
Vedci už dávnejšie prišli na to, že látky - izotiokyanáty, ktoré obsahuje brokolica, kel, špenát a kapusta znižujú riziko nádorových ochorení pankreasu, prostaty či hrubého čreva...
... s tým je spojený príbeh: Skupina chemikov okolo nášho profesora Drobnicu prišla už v šesťdesiatych rokoch na to, že izotiokyanáty majú cytostatické, protinádorové účinky. Viete, aký to bol v tom čase úspech?! Nejestvoval vtedy internet, pošta medzi vedcami bola sporadická a ja dodnes neviem, či vedci zo Spojených štátov vôbec zaznamenali, že ktosi v socialistickom Československu s takým niečím prišiel. Asi nie, lebo o dvadsať rokov neskôr, keď v USA objavili cytostatický účinok izotiokyanátov, nik nespomenul, že v Československu už dávno o tom vedia.
Karcinogény ničí najznámejší z izotiokyanátov – Sulforafan. Ako sa biochemicky odohráva taký súboj?
Súbojov je niekoľko a nie všetky sú dodnes známe. Sulforafan je malá molekula, ktorá je schopná reagovať s glutatiónom, viazať sa na rôzne typy bielkovín a ovplyvňovať mnohé signálne dráhy. Má tiež účinky na metabolizmus kyslíkových radikálov, zastavuje rast buniek a spôsobuje ich smrť. Najzaujímavejšie je, že zdravé bunky sú odolnejšie proti spusteniu bunkovej smrti, zatiaľ čo nádorové bunky nie. Epidemiológovia však potvrdili, že je veľmi dôležité, ako sme sa stravovali v detstve a dospievaní, efekty sa ukážu neskôr.
Jestvujú pokusy vyabstrahovať Sulforafan zo zeleniny a poskytnúť ho ako liečivo alebo má ísť iba o jeho konzumáciu v rámci prevencie?
Epidemiologické štúdie u ľudí neanalyzovali účinok čistej látky, ale je racionálny predpoklad, že môže ísť o komplexný zásah všetkých, teda aj zdanlivo nepotrebných látok obsiahnutých v zelenine.
Prof. Katarína Horáková, objaviteľka Sulforafanu odporúča poľnohospodárom, aby začali vo veľkom pestovať semená brokolice a tie potom nechali naklíčiť. Sulforafan je v nich minimálne v 10-krát vyššej koncentrácii ako v samotnej brokolici. Stretávajú sa podobné odporúčania vedcov s ústretovosťou?
V Spojených štátoch sa bežne predávajú nálevové vrecúška s naklíčenou brokolicou. Na Slovensku som zatiaľ nič také nevidel.
Čo je potrebné ešte zvládnuť vo vedeckých laboratóriách, aby sme mohli poznatok, že prevenciou proti rakovine sú antioxidanty v cesnaku, cibuli či paprike aplikovať aj v konkrétnej liečbe nádorových ochorení?
Kým neprepukne nádorové ochorenie, antioxidanty vedia chrániť bunky pred reaktívnymi kyslíkovými radikálmi, ale keď sa vplyvom radikálov udejú zmeny v nukleovej kyseline, ktoré vedú k vzniku nádoru, antioxidanty strácajú v tomto boji význam.
Jestvuje v ľudskom tele miesto, kde majú rakovinotvorné bunky vstup zakázaný?
Veľmi zriedkavé sú nádory srdcového svalu alebo tenkého čreva.
Čím vás charakter zhubného nádorového ochorenia ešte aj dnes dokáže zaskočiť?
Schopnosťou rásť a prežívať bez ohľadu na hostiteľa, jestvovať dominantne na úkor prostredia, v ktorom sa nachádza.
Rakovina vraj miluje cukor a pohŕda kyslíkom. To zistil Dr. Otto Warburg už v tridsiatych rokoch minulého storočia. Vedia dnes vedci rozšíriť tieto poznatky o ďalšie atribúty: čo rakovina „miluje a čo nenávidí“?
Dnes sú vedci ďalej: zistili, že vlastnosti, ktoré špecifikoval Dr. Warburg sú charakteristickou črtou rakoviny, ale keďže sa nádorová bunka mení, vznikajú aj jej iné, dosiaľ neprebádané vlastnosti.
Možno teda chápať problém bujnenia nádorov aj ako problém vedy uškrtiť rakovinu pri jej nenásytnosti?
Dá sa povedať, že technika devitalizácie, ktorá pred pár rokmi rozvírila hladinu v Česku, doslova zodpovedá výrazu uškrtiť. Ide o chirurgický zásah, pri ktorom sa zabráni vstupu živín do nádoru. Je zaujímavé, že na modeloch nádorov na laboratórnych zvieratách to funguje. Laboratórne sú overené aj poznatky, že obmedzenie energetického príjmu súvisí so znížením rizika vzniku nádoru a s predĺžením dĺžky života. Možno teda povedať, že príliš bohatá potrava bez adekvátneho výdaja energie vytvára podmienky na riziko vzniku nádoru. A príklad spomínaného sulforafanu zase ukazuje na to, že nesprávna tepelná úprava rastlinnej stravy zničí enzýmy potrebné pre jeho uvoľnenie ako aj vitamíny citlivé na teplo.
RNDr. Ján Sedlák, CSc.
(*1957), ženatý, 3 deti - dcéra a 2 synovia, absolvent Prírodovedeckej fakulty UK Bratislava, odbor biochémia, od roku 1982 zamestnaný na Ústave experimentálnej onkológie SAV. Titul CSc. obhájil v roku 1988 pod vedením MUDr. Branka Chorvátha, CSc. Autor a spoluautor 77 vedeckých publikácií, zodpovedný riešiteľ projektov agentúry VEGA, APVV, fi remného projektu Daiwa Pharmaceuticals Co, Ltd. Tokyo, spoluriešiteľ projektu 6. Rámcového programu EU. Absolvoval študijné pobyty a stáže v Švédsku, Rakúsku a Anglicku. Špecialista pre prietokovú cytometriu, zameranie na bunkové signálne dráhy, formy bunkovej smrti, mechanizmy účinku syntetických a prírodných izotiokyanátov. Prioritné zistenia – ozrejmenie mechanizmu bunkovej smrti vplyvom niektorých liečiv, znásobenie cytotoxického účinku cisplatiny kombináciou s izotiokyanátmi.
Autor článku: Juraj Mravec